تكنولوجيا حديثة ونتائج مشرقة .. نهاية التجارب على الحيوان أصبحت ممكنة

اعتقد أليكس بليث أن شركته لديها استراتيجية عبقرية لإعادة اختراع علاج السرطان. من خلال فحص مناعة القلة المحظوظة، التي ليس لديها تاريخ عائلي للمرض، اكتشفت شركة ليفت بيوسيانسز علاجا محتملا لتدمير الأورام لدى الجميع، ثم واجه العلاج القائم على الخلايا عقبة: لم ينجح عند اختباره على الفئران.
جاءت الأخبار السيئة في الوقت الذي كان فيه بليث على وشك التوقيع على جولة لجمع الأموال بقيمة تزيد على 20 مليون جنيه استرليني من أجل شركة التكنولوجيا الحيوية الخاصة به في كامبريدج. شعر المستثمرون بالقلق من البيانات الضعيفة من الدراسة قبل السريرية، وبشكل مفاجئ، لم يتمكن من جمع سوى خمسة ملايين جنيه استرليني، بتقييم أقل.
لكن كبيرة العلماء في "ليفت"، أوكسانا بولياكوفا، لجأت إلى تكنولوجيا جديدة تستنسخ ورما بشريا مصغرا في وعاء: الورم السرطاني المشتق. يقول بليث إنه عند استخدام العلاج على الورم، "دمر السرطان تماما"، لدرجة أن مريضا كان ليكون في حالة تعاف تام.
يقول: "أظهر ذلك أن لدينا شيئا ناجحا حقا. شعر المستثمرون بالحماس: لقد جاءوا لتوهم إلى دورة التمويل الصغرى، لم أشعر بسعادة غامرة".
شعر بليث بأنه مضطر للاعتماد على الطريقة التقليدية لاختبار عقار على الحيوانات لإقناع الجهات التنظيمية بالسماح له ببدء تجربة بشرية للعلاج المبتكر. لكن خلايا الدم البيضاء لدى الفئران التهمت العلاج، لذلك لم تكن لديه فرصة ليبدأ مفعوله، بينما يمكن للعلاج أن يعطي إشارات إلى خلايا الدم البيضاء البشرية بعدم لمس العقار. يقول: "الفأر لا يتعرف على تلك اللغة البشرية".
لطالما كانت التجارب على الحيوانات هي الطريقة الوحيدة المسموح بها لاختبار ما إذا كان الدواء آمنا وفاعلا قبل إعطائه للناس في مرحلة التجارب السريرية. لكن موثوقيتها غير المكتملة تظهر من خلال معدل الإنتاجية الضعيف للصناعة: كثير من الأدوية التي أثبتت فاعليتها في الفئران لا تعمل بشكل جيد مع البشر والعكس صحيح. بالنسبة للسرطان، فإن الإحصائيات صارخة بشكل خاص: أظهرت الدراسات أن الأورام السرطانية المشتقة تنبئ بمدى فاعلية الدواء بنسبة 80 في المائة، وهو ما يتجاوز كثيرا متوسط معدل الدقة البالغ 8 في المائة في النماذج الحيوانية.
بينما يتعلم العلماء بشكل أفضل كيف تعمل البيولوجيا البشرية، بدأوا يدركون عدم موثوقية النماذج الحيوانية، تسارعت وتيرة البحث عن بدائل لأن العلاجات المبتكرة، القائمة على الجينات والخلايا البشرية أو حتى المخصصة للمرضى، قد لا تثبت فاعليتها على الحيوانات على الإطلاق.
في الوقت نفسه، ما زال الباحثون في الجامعات والصناعة تحت ضغط نشطاء حقوق الحيوان. يقول أنتوني هولمز، مدير العلوم والتكنولوجيا في "إن سي 3 آرز"، المركز الوطني البريطاني لاستبدال الحيوانات في الأبحاث وتصفيتهم وخفض أعدادهم: "إنهم ليسوا صريحين وعدائيين في نبرتهم اليوم كما كان بعض مناهضي إجراء العمليات على الحيوانات وهي مستيقظة قبل 20 عاما، لكن بعض اللغة المستخدمة لا تزال مؤثرة للغاية".
يقول كيري بوستليثويت، مدير الشؤون التنظيمية في "كرويلتي فري إنترناشونال"، وهي جماعة ضغط، إنه على الرغم من عدم وجود أرقام موثوقة لدى معظم العالم بشأن التجارب والاختبارات على الحيوانات، تشير التقديرات إلى أن الإجمالي العالمي يتجاوز 100 مليون، مع تغيير طفيف في الأعوام الأخيرة.
تنشر الدول الأوروبية إحصاءات مفصلة، وفي المملكة المتحدة، نفذ الباحثون 3.06 مليون إجراء على الحيوانات في 2021، بزيادة 6 في المائة عن 2020، على الرغم من أنها أقل كثيرا من الذروة التي وصلت إلى 4.14 مليون في 2015.
يأمل الأكاديميون وشركات الأدوية أن تساعدهم التكنولوجيا القائمة على الخلايا البشرية على إخراج الفئران والقرود من مختبراتهم على مراحل.
إنجاز علمي
المصطلح الشامل للمجال الجديد هو الأنظمة الفيزيولوجية الدقيقة، والتي تشمل الأورام السرطانية المشتقة والعضيات والأعضاء التي يتم زراعتها على الرقاقات "وهي الأنسجة التي تزرع على شرائح دقيقة".
تزرع العضيات من الخلايا الجذعية لإنتاج أنسجة ثلاثية الأبعاد في وعاء اختبار يشبه الأعضاء البشرية المصغرة، عضيات القلب، مثلا، تنبض مثل القلب الحقيقي. الأعضاء التي يتم زراعتها على رقاقة عبارة عن كتل بلاستيكية مبطنة بالخلايا الجذعية ودائرة تحفز عمل العضو.
يقول سالم عبد الكريم، الخبير الرائد في مجال الأمراض المعدية في جنوب إفريقيا: "نحن بحاجة إلى الابتعاد عن الحيوانات بطريقة منهجية. وهذا (...) يتضمن إعطاء المنظمين البيانات لإظهار أن الأنظمة البيولوجية غير الحيوانية ستوفر لنا معلومات متوافقة، إن لم تكن أفضل".
في 2016، شاركت ناتالي براندنبورج في تأسيس شركة صن بيوساينس السويسرية الناشئة لإنشاء إصدارات قياسية من العضيات، ما يزيد الثقة في أن النتائج قابلة للمقارنة، وإقناع العلماء والمنظمين باستخدامها. تقول: "عندما بدأنا، كان علينا أن نخبر الناس ما هي العضيات"، مشيرة إلى المرحلة المبكرة من رحلتها البحثية.
في العامين الماضيين، خاصة مع خروج العلماء من عمليات الإغلاق- عندما كان لدى كثير منهم الوقت للقراءة عن هذه التكنولوجيا- ارتفع الطلب من شركات الأدوية الكبيرة على منتجات صن، كما تقول.
أصبحت الشركات أكثر اهتماما بتقليل اعتمادها على الحيوانات لأسباب أخلاقية، كما يقول أرون تولي، الرئيس التنفيذي لمجموعة أبتامر التي تنتج أجساما مضادة اصطناعية لاستخدامها في التشخيص والأدوية.
يقول أيضا: "أصبح الناس أكثر مسؤولية الآن، من وجهة نظر حوكمة الشركات، ويتطلعون إلى تجنب التجارب على الحيوانات إذا لزم الأمر".
يضيف تولي أن استخدام الحيوانات الكبيرة، مثل القرود، يمثل مشكلة بشكل خاص. "كلما زاد حجمها وذكاؤها، زاد وعي الناس بالتأثير في ذلك".
يقول جيمس هيكمان، كبير العلماء في شركة هيسبيروس، التي تنتج أعضاء تم زراعتها على رقاقات، ومقرها فلوريدا، إن الأمراض النادرة هي أرض خصبة بشكل خاص لنماذج تعتمد على الأنسجة البشرية. هناك سبعة آلاف مرض نادر والبحوث تجري بنشاط على 400 مرض فقط، نظرا لعدم وجود نماذج حيوانية. نحن لا نتحدث فقط عن استبدال الحيوانات أو تقليلها، هذه الأنظمة تسد الفراغ حينما لا يكون هناك نماذج حيوانية".
ساعدت شركته أخيرا مجموعة سانوفي الفرنسية للأدوية في الحصول على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لإجراء تجربة سريرية لتمديد الموافقة على دواء موجود لمرض جديد، أو حالة نادرة من أمراض المناعة الذاتية، أو اعتلال الأعصاب المزمن، أو سي آي دي بي، على أساس بيانات رقاقات الأجهزة وحدها. اعتلال الأعصاب المزمن يسبب ضعف العضلات الذي يعطل المشي وعمل اليدين.
صنعت هيسبيروس شريحة نسيجية من نوعين من الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية للمرضى، والخلايا العصبية الحركية وخلايا شوان، التي تمثل الخصائص الوظيفية لاعتلال الأعصاب المزمن. عندما تم تطبيق دواء شركة سانوفي للأجسام المضادة على الرقاقة، أعاد وظيفة الخلايا العصبية، ما مكن من المضي قدما في التجارب السريرية.
يقول توماس هارتونج، رئيس مركز البدائل للتجارب على الحيوانات في جامعة جونز هوبكنز في بالتيمور: "قطعنا شوطا مهما. العقار الأول دخل في التجارب الإكلينيكية استنادا فقط إلى البيانات الناتجة من الأعضاء التي تمت زراعتها على الرقاقة".
ما يجذب الصناعة هو إمكانية خفض الإنفاق على البحث والتطوير، الذي لا طائل منه. يقول مارك تريهيرن، عالم الأبحاث والمدير التنفيذي في مجال التكنولوجيا الحيوية، إنه في غضون خمسة أعوام سيكون لهذه التكنولوجيات أثر كبير في الإنتاجية، الأمر الذي يسمح للصناعة باختبار كثير من الأدوية المحتملة و"معرفة الجيدة من غيرها".
كما يقول تريهيرن: "من خلال استخدام الاختبارات البيولوجية الحقيقية في مرحلة مبكرة جدا من عملية اكتشاف الدواء، يمكننا التوصل إلى حالة نستطيع فيها شطب 50 في المائة من البحث والتطوير بدلا من شطب 90 في المائة، الأمر الذي سينتج عنه تغيير جذري في الربحية أولا، ثم في تكلفة العلاجات بعد ذلك".
الغاية المنشودة
يحرص ستيفان بلاتز، نائب الرئيس الأول لعلم العقاقير الإكلينيكي وعلوم السلامة في شركة أسترازينيكا، على التأكيد أن النماذج الحيوانية أنقذت ملايين الأرواح. لكن في الأعوام الأربعة أو الخمسة الماضية، أثارت قدرة العلماء المتنامية على تفسير الجينوم البشري والبيانات العميقة في مجالات مثل البروتينات مزيدا من الشكوك حول مدى التشابه بين البشر والحيوانات التي نجري عليها الاختبارات.
يقول بلاتز: "نحن نفهم الآن مع كل هذه المعلومات عن البشر أن النموذج الحيواني في كثير من الأحيان ليس له صلة دوائية بهم"، ما يعني أن النموذج الحيواني لا يستطيع إظهار الأدوية التي ستنجح في البشر.
تستخدم شركة أسترازينيكا العضيات البسيطة، مثل التي تستخدمها لنخاع العظام الآن، وتعمل على مشاريع طويلة الأجل لتطوير عضيات أكثر تعقيدا. سيتم استخدامها للتنبؤ بمدى سلامة الدواء في الدماغ أو في الكلى، أو لإنشاء نموذج يحاكي الجهاز المناعي.
لكن ماريا ليبتين، عالمة الأحياء التي ترأس مجلس الأبحاث الأوروبي، تقول إن الأنسجة المصغرة أو العضيات ليست جاهزة بعد كي تمثل الشبكات العصبية المعقدة. قالت: "لا يمكنك دراسة وظيفة الدماغ والترابطات الموجودة فيه، حتى لو كان بمقدورك أن تزرع العضيات الدماغية. سيمضي وقت طويل قبل أن يكون في الإمكان دراسة الأسئلة التي تتطلب تفاعلات مع الأعضاء أو إدراكها بهذه الطريقة".
في 2020، قررت مجموعة ميرك الألمانية للأدوية إلغاء التجارب على الحيوانات على مراحل، على الرغم من أنها لم تحدد موعدا نهائيا لانتهائها. فرضت على جميع الفرق التي تعمل على تطوير عقاقير جديدة أن تقدم بدائل عن التجارب على الحيوانات إن أمكن ذلك، وتقوم الشركة بالفعل باستخدام محدود من العضيات والأورام المشتقة والأعضاء، التي تم زراعتها على رقاقة، وكذلك الأنسجة الحيوانية والبشرية لاختبار تأثير المركبات على الغضاريف.
ولبدء نمذجة أنظمة بشرية أكثر شمولا، تتعاون شركة ميرك مع شركة كوريس الناشئة، التي تجري اختبارات في تكنولوجيا الذكاء الاصطناعي التنبؤية، تسمى "مرضى على رقاقة".
يقول داني بار زوهار، الرئيس العالمي للبحث والتطوير في مجال الرعاية الصحية في شركة ميرك، إن الشركات "تعمل على محاكاة المريض نفسه، وليس فقط الأعضاء الرئيسة التي تم زراعتها على الرقائق". هذا يسمح لهم بتقييم "ما عله سيكون تأثير هذا الجزيء الصغير بعد استقلابه في الكبد وبعد أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي داخلا إلى الدماغ".
قد تسمح هذه الطريقة لشركة ميرك أيضا باختبار التفاعلات بين عشرات الأدوية قبل إعطاء مركب جديد للبشر، يقول زوهار: "هذه حقا هي الغاية المنشودة".
تستثمر أيضا شركة روشيه السويسرية للأدوية بدرجة كبيرة في أدوات جديدة لتقليل اعتمادها على التجارب على الحيوانات. كما تأمل على المدى الطويل في إنشاء نموذج لمرض الزهايمر وجميع أنواع الخلايا الرئيسة، التي تشارك في تنظيم المناعة في مرض السرطان.
يحذر ماتياس لوتولف، المدير العلمي في معهد روشيه للهندسة الحيوية الانتقالية، قائلا إن التجارب على الحيوانات ستظل ضرورية لبعض الوقت. قال: "ما زلنا نعمل بجد لتقليد التعقيد والوظيفة على مستوى الأعضاء. وبعدها سنضيف المكملات الأخرى للكائن الحي - وهي أعضاء متعددة تتفاعل مثل محور الأمعاء والدماغ. سيكون هذا هو الجهد الذي سيركز عليه هذا المجال في المدى الطويل".
مسألة السلامة
أهم سبب لاختبار الأدوية على الحيوانات هو للتأكد من سلامتها- وسيتطلب هذا الأمر كثيرا من البيانات من أجل إقناع المنظمين باستخدام التكنولوجيا البشرية عوضا عنها.
يقول هيكمان من شركة هيسبيروس: "من المهم أن ندرك أن التأكد من سلامة الأدوية يستغرق وقتا أطول مما يستغرقه التأكد من فاعليتها، ولكننا نسير على هذا الطريق. الاختبار الأخير الذي سيتم إجراؤه هو السمية الجهازية، التي تقيس التأثيرات السامة على البدن كله. تتطلب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الآن نموذجا حيوانيا مصغرا ونموذجين حيوانيين كبيرين للتأكد من عامل السلامة. ما نحاول القيام به هو استبدال أحد النماذج الحيوانية الكبيرة بأحد هذه الأنظمة".
لكن مجال علم السموم يتغير هو أيضا. عندما بدأ بلاتز عمله في أواخر التسعينيات، كان علماء السموم يقومون بإجراء حسابات أولية تعتمد على ضبط وزن الجسم، والتعرض للعقار، ومتابعة التغيرات الحاصلة في الأعضاء. غير أن المناقشات تركز حاليا على مستوى كل جزيء، وكيف يتم توزيعه في الجسم وما إذا كان من الممكن أن يرتبط بأماكن غير مرغوب فيها.
يؤدي هذا إلى إنشاء مزيد من البيانات للخوارزميات الجديدة، التي تبحث عن أسباب عدم نجاح الدواء. استطاعت شركة أسترازينيكا، من خلال استخدامها للنمذجة والذكاء الاصطناعي، خفض معدل الفشل في المرحلة الأولى من التجارب البشرية بشكل كبير. فشلت 30 في المائة من الأدوية في 2011 في مرحلتها الأولى لأسباب تتعلق بالسلامة، ولكن في الأعوام السبعة الماضية، لم تفشل أي تجربة.
فقط القليل من العضيات الأكثر تقدما تم استخدامها في اختبارات السلامة - أيضا في ظروف محدودة. حققت شركة أسترازينيكا معظم التقدم من خلال استنساخ النخاع العظمي في المختبر، والتحقق منها باستخدام البيانات البشرية والحيوانية.
مثلا، عندما كان الباحثون يختبرون عقارا جديدا محتملا لعلاج السرطان مع علاج موجود لسرطان الدم، أرادوا أن يعرفوا ما إذا كان إعطاء العلاجين معا سيؤدي إلى ظهور آثار جانبية إشكالية. أظهرت الاختبارات التي أجريت على عضيات النخاع العظمي أنهم يجب أن يعطوا كلا الدواءين بفارق أسبوع واحد. أدى هذا إلى تسريع العملية بعدة أشهر - ما يعني أيضا استخدام عدد أقل من الحيوانات.
بات المنظمون الآن يتعلمون أكثر عن كيفية عمل العضيات وكيفية مقارنتها ببدائلها الحيوانية. حيث تمكنت إدارة الغذاء والدواء من استخدام مختبراتها الخاصة لاستكشاف هذه التكنولوجيات في مراكزها، وذلك بمساعدة المعاهد الوطنية الأمريكية للصحة، التي تعمل منذ عشرة أعوام على رقائق الأنسجة.
أظهرت الجهة المنظمة في الولايات المتحدة التزامها بالتقدم في هذا المجال لدرجة أن موظفيها شكلوا نحو عشر الحاضرين في القمة العالمية الأولى للأنظمة الفسيولوجية الدقيقة، التي عقدت في نهاية مايو الماضي في نيو أورلينز، وفقا لهارتونج، الذي كان أحد منظمي القمة.
يتوقع المطلعون على الصناعة أن الأمر قد يستغرق عقدين أو أكثر للتخلص من التجارب على الفئران. لكن في حقيقة الأمر، لا يعتقد هولمز أنه سيكون هناك بديل كامل عن الفئران في حياته. يقول: "تواجه هذه الأنظمة كثير من الحواجز التي تحول دون تبنيها. هناك قضايا تتعلق بالتحقق من الأنظمة ونقص في المعايير التي تتطلب النظر فيها. لكن المنظمات، مثل إن سي 3 آر إس، تعمل إلى جانب الباحثين والصناعة والهيئات التنظيمية لتسريع تبنيها حيثما وجد دليل علمي يدعمها".
ووفقا لبار زوهار من شركة ميرك، فإن إحدى العقبات تتمثل في إقناع المجتمع الطبي بالاعتماد على البيانات التي تم جمعها دون إجراء تجارب على الحيوانات. قال بهذا الصدد: "إقناع الأطباء بأنه يمكنك بدء تجارب سريرية على مرضاك (...) استنادا إلى بيانات جاءت من رقاقة، أمر لن نتمكن من تحقيقه بين عشية وضحاها".
يتفق عبد الكريم مع ذلك بقوله: "لا أتوقع أن نعتمد تماما على التكنولوجيات البديلة في أي وقت قريب، لكن إذا لم نخط هذه الخطوات الصغيرة الآن، فلن نصل أبدا إلى نهاية التخلص التدريجي من التجارب على الحيوانات".