يقع جامع عيسى بن علي آل خليفة مقابل بيت حاكم البحرين الأسبق الشيخ عيسى بن علي آل خليفة في فريج الشيوخ، وكانت قديماً بالقرب منه سوق الخارو، أما الآن فهو على شارع الشيخ عبدالله في سوق المحرق.
وتم تأسيس الجامع في أوائل القرن التاسع عشر الميلادي على يدي الشيخ محمد بن جمعان.
ويعرف جامع عيسى بن علي آل خليفة بالجامع الكبير أو الشمالي (أما الجامع الجنوبي فهو جامع الشيخ حمد)، ويذكر أن الجامع أسسه الشيخ محمد بن جمعان، ثم اندثر بعد فترة من الزمن فأعاد الشيخ عيسى بن علي آل خليفة بناءه بعد أن أشار عليه بذلك القاضي الشيخ شرف اليماني قاضي المحرق في ذالك الوقت، فصدر الأمر من الشيخ عيسى بن علي ببنائه وصليت فيه الجمعة سنة 1310هـ (1892م)، وقد أوقف عليه الشيخ عيسى بن علي آل خليفة نخلا يسمى القليعة في بلاد القديم.
وتبلغ مساحة الجامع 2013 متراً مربعاً بعد أن تم إدخال البيوت التي من ناحية الجنوب وجعلها موقفا للجامع. وإضيف اسم "الجامع الكبير" لأنه كان أكبر جامع في البلاد، ويسمى أيضا "جامع الشيوخ" لوقوعه في فريق الشيوخ حيث كان يسكن الكثير من أفراد الأسرة الحاكمة فيه، بل ومقر الحكم كان فيا منذ القدم، ويسمى الجامع الغربي لوقوعه غرب مدينة المنامة. وتوجد غرب الجامع ساحة تقام فيها احتفالات العيدين حيث يتوجه سكان فريق الشيوخ والفرقان الأخرى إليها، ويسمى جامع المهزع لقيام الشيخ قاسم بن مهزع بالخطابة والإمامة فيه لأكثر من نصف قرن ويقال إنه أعاد تجديد بنائه كذلك.
وقد أعاد تجديد بنائه الشيخ علي بن خليفة بن سلمان آل خليفة، وله أوقاف عليه حيث كان يسكن شمال الجامع ويصلي فيه ووجود مقر حكمه جنوب الجامع في قلعة الديوان (مقر وزارة الداخلية حالياً)، وتولى حكم البلاد في 1285 هـ (1868) حتى مقتله في 21 جمادى الآخر 1286 هـ (27 سبتمبر 1869).
وفي أحداث عام 1324 هـ (1904) مع الإنجليز كان الشيخ قاسم بن مهزع وأخوه الشيخ أحمد يقودان المقاومة ضد الاستعمار انطلاقاً من الجامع من خلال الخطب التحريضية والحماسية.
ويسع الجامع 3050 رجلاً و235 امرأة، وهو مكون من دورين، وله منارتان بارتفاع 121 قدماً، وله باب رئيسي من الشرق واثنان من الجنوب لصلاة الجمعة مع باب خاص للنساء يؤدي للدور الثاني، وباب رابع من جهة الشمال ناحية بيت الغاوي وعائلة سيف.
ويضم الجامع حالياً مركزاً لتحفيظ القرآن الكريم للبنين والبنات يشرف عليه إمام الجامع. ويقع على أرض مرتفعة في وسط المحرق، وتحيط بالجامع مجموعة من المساجد، مثل جامع الشيخ حمد ومسجد الصادق ومسجد الغرير ومسجد بن نصر ومسجد عبدالله سلطان الجودر ومسجد بن شدة.
